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浙大刘明团队：多孔有机笼网络结构膜实现药物成分的精准分离

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在医药工业中，活性药物成分（API）的制备过程常伴随着低分子量基因毒性杂质（GTI）的残留，这些杂质会影响药品的安全性。目前，有机溶剂纳滤（OSN）膜在分离分子量低于350 g·mol⁻¹的高价值API方面仍存在挑战，主要原因在于其孔径结构缺乏精确调控。

近日，浙江大学化学系刘明教授课题组在Angewandte Chemie International Edition 上发表题为 “Networked Porous Organic Cage Membranes for Precision Separation of Pharmaceutical Ingredients” 的研究论文（DOI: 10.1002/anie.202520819）。该工作通过界面聚合辅助的亲核取代反应，成功构建了基于多孔有机笼（POCs）的有序可调网络膜，在药物成分的精准分离中展现出优异性能。

现有聚合物分离膜的实际应用主要局限于>350 g mol⁻¹（截留分子量，MWCO）的溶剂-溶质分离体系。这一局限使得制药工业中大量存在的100-350 g mol⁻¹分子量区间的高价值API分离需求，仍面临重大技术挑战：一方面，传统聚合物膜因分子链构象松弛导致孔道结构动态变化，造成长期运行中的性能衰减；另一方面，缺乏具有精准孔径和稳定结构的分离材料。这一技术瓶颈严重制约了低分子量API的高效纯化。一种有效策略是在聚合物中添加多孔填料制备形成混合基质膜（MMMs）（图1a）。MMMs结合了聚合物的良好加工性与多孔填料的高选择性，有效地改善了“Trade-off”效应，并能有效抑制膜的老化现象，从而优化其分离性能。虽然MMMs大大改善了聚合物分离膜的性能，然而这种通过物理混合制备的复合膜材料普遍存在多孔填料与聚合物基质相容性差的问题：聚合物部分与多孔填料难以良好融合，导致出现晶间距乃至结构缺陷，从而影响了膜的分离性能。在传统MMMs基础上，通过化学反应将多孔材料作为构筑基元整合到聚合物基质中，能够有效增强填料与聚合物之间的界面结合力，显著改善填料的分散性，减少膜内缺陷，从而提升分离膜的性能（图1b）。尽管通过上述方法能进一步地改善聚合物膜的性能，但制备得到的分离膜仍存在分离孔道不均一，缺乏直通传质路径，孔道精细调控困难的问题，难以实现100-300 g mol⁻¹分子量范围内的溶质-溶质分离且溶剂渗透量低。

多孔有机分子笼（POCs）作为一类具有永久空腔的三维有机分子，具有孔道结构有序、加工性良好、模块化等优点，与上述多孔填料相比，POCs独特的结构特点，赋予了其在分离膜应用中的巨大潜力。POCs灵活可调的化学结构使得制备的膜材料具有高度可控的孔道结构，适合于精细分离。目前已有几例工作报道通过化学反应制备了基于POCs的聚合物膜，均通过一类氨基POCs中的仲胺基团与均苯三甲酰氯（TMC）或对苯二甲酰氯（TPC）间通过缩聚反应形成聚酰胺纳米膜。上述基于有机笼的多孔聚合物膜都是使用仲胺基团与多元酰氯通过酰胺化反应得到，这类反应缺乏动态性，速度较快极易产生结构缺陷，导致所构建的聚合物膜孔结构较为无序，难以实现从复杂原料流中精准分离目标产物与杂质。

研究团队采用亲核取代反应替代传统的酰胺化反应，通过界面聚合将刚性POCs（TC-Cage）与不同官能度的二级胺（2N、3N、4N）连接，构建了具有有序孔道结构的网络膜（图1c）。该方法反应条件温和、结构有序，能有效保持笼状结构的固有空腔，形成规整且可调的传输通道。

研究选用了由间苯三酚和三聚氰氯合成的刚性TC-Cage，其氯原子具有强亲电性，易于与含孤对电子的二级胺发生亲核取代。通过调控胺单体的官能度（2N、3N、4N），可实现膜孔结构的精确调控。制备的TC-Cage-2N、TC-Cage-3N和TC-Cage-4N膜均呈现自支撑、连续的选择层结构，表面光滑，厚度可控（约1.6–2.1 μm）。CO₂吸附测试表明膜具有明显的微孔特性，BET比表面积分别为400、289和183 m²/g,显著高于传统笼基聚合物膜。FT-IR和固态¹³C NMR证实了胺单体成功接入网络结构，XPS分析显示氯信号完全消失，C–N键形成，进一步验证了亲核取代反应的成功进行。孔径分布分析表明，TC-Cage-4N膜具有最大的孔径（约7 Å），有利于溶剂分子的快速传输。膜表面表现出强疏水性（水接触角 >53°），但对甲醇表现出极强亲和性（接触角 <16°），这有利于甲醇的高效渗透，显著降低了溶剂传输阻力。

在甲醇体系中测试表明，TC-Cage-4N膜的甲醇通量最高达7.29 L·m⁻²·h⁻¹·bar⁻¹，对分子量327 Da以上的染料分子截留率 >96%。相比之下，无笼状结构的对照膜TCT-2N通量仅为2.57，截留率 ≤77%，显著低于POCs膜，凸显了分子笼固有空腔在提升膜性能中的关键作用。膜在压力循环（2–10 bar）和连续运行130小时后仍保持稳定的截留性能，表现出优异的机械稳定性和长期运行可靠性。在多种有机溶剂（甲醇、乙醇、乙酸乙酯等）中浸泡24小时后，膜的溶胀度均低于26%，显示出卓越的结构稳定性。此外，在MO（327 Da）/NP（139 Da）二元体系分离中，膜表现出典型的“完全截留-完全透过”特性，选择性达17，进一步证明了其在精细分子筛分中的强大潜力。

在模拟真实药物分离场景中，该膜对维生素B12、利福平、四环素、姜黄素等多种API的截留率均 >93%。尤其在对姜黄素（API，MW 368 Da）与乙酰胺（GTI，MW 59 Da）的二元分离中，膜对姜黄素的截留率达93%，对乙酰胺的截留率仅8%，选择性高达13，显著优于现有文献报道的膜材料。

研究团队成功制备了30 cm × 30 cm的大面积复合膜，各区域性能均匀，甲醇通量约为4.5 L·m⁻²·h⁻¹，API平均截留率 >92%，显示出良好的规模化应用潜力。采用界面聚合方法，膜面积可进一步扩大，适用于工业级医药纯化过程。

总结

本研究通过亲核取代策略构建了结构有序、孔径可调的多孔有机笼网络膜，实现了对小分子API的高效、高选择性分离，尤其在去除基因毒性杂质方面表现出突出优势。该膜兼具高渗透性、高选择性和优异稳定性，为高精度医药分离膜的设计与制备提供了新思路，具有重要的工业应用前景。

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/W9f0Cny4JK3lq12AI8wC3Q